
自1919年第一台质谱仪被英国人发明以来,质谱技术已走过将近百年历史,其活动原理简单说来,就是带电离子的运动轨迹在真空环境内受磁场和电场影响,发生偏转形成色散,后聚焦得到质谱图从而确定其质量。

早期质谱的高端应用比较出名是二战期间,人类制作的第一颗原子弹就是采用劳伦斯方法(也叫电磁法)通过质谱仪的原理,利用利用铀235和铀238质量上的差异而使之分离,1941年12月6日,在日本偷袭珍珠港的前一天,才批准了美国科学研究发展局全力进行研制原子弹的步伐。美国不惜重金全力投入提取铀235,在田纳西州建立的电磁分离厂中建造了空前大的电磁铁,磁极的直径为15英尺(1英尺=0.3048米),用这种方法终于生产出以千克计的铀235。1945年7月16日凌晨在新墨西哥州的阿拉莫可德沙漠中进行了世界上第一颗原子弹的爆炸实验,使用的是劳伦斯法制取的铀235。在30米高的铁塔上,清晨5点30分按动引爆装置,瞬间,好似无数的太阳同时放射出耀眼的光芒,立时出现了一个直径为2公里的巨大火球向空中升腾,转眼之间变成高达10,000米的庞大蘑菇云,由于爆炸引起了飓风,并像地震一样震撼着沙漠的大地。安放原子弹的铁塔,已被几百万度的温度蒸发得无形无踪,留下了巨大的深坑,估计原子弹的爆炸当量约相当于2万吨TNT炸药。接下来的事情有关原子弹的去处,众所周知。

除了军事领域应用,战后质谱技术还广泛应用于石油化工、药物分析、药代动力学、环境检测、食品检测、兴奋剂检测等领域,自上世纪80年代以来由于软电离方法的发明,质谱技术才进入生命科学领域,从2000年起质谱技术在国外进入临床医学检验领域并取得较快进展,虽然它在临床检验中仍属于一种年轻的检测方法,但是其高灵敏度、低检测限、样本用量少、高通量、检测速度快、样本前处理简单的优势显示出巨大的生命力。作为临床医学检验的经典应用,第一个串联质谱技术新生儿遗传代谢病检测与筛查(小分子代谢物筛查)已有相应的配套检测仪器,并应用成熟。目前拿到注册证的只有两种质谱仪,但有待注册并普遍应用于临床的远不止这两种,其种类丰富能解决不同问题,未来要根据其解决何种临床问题来选择适宜的质谱仪平台以及分离纯化平台。除了医学检验领域,质谱手术刀、质谱分子影像、手术床边麻醉药即时血浓检测、急诊毒物分析、床旁病理活检……我们相信会有更多更新给更广的临床应用被开发出来。
由于国外质谱临床应用也只有20年不到的历史,因此这给了我们很大的机会和空间赶超国外引领技术,举例来说质谱如何协助外科医生,如质谱手术刀,它可以提示外科医生分开正常脑组织和肿瘤组织,降低手术失误风险;再比如质谱分子影像技术,它可以如实反映组织或器官中分子水平物质的分布与变化,在生命科学研究中发挥着重要作用,其分子成像技术无需标记,不局限于特异的一种或者几种分子,可以对一些目标(已知)和非目标性(未知)的分子同时进行成像分析;它不仅可同时提供组织切片中多种分子在空间上分布的信息,并且能够提供分子结构信息。有望发展成为最为理想分子影像技术之一。虽然目前没有成熟的产品,但此技术比较前沿可以对数据库进行比对,相信很快就会出产品。除此之外,质谱技术对麻醉医生也有很大帮助,由于手术有或深或浅的现状,其对手术中实时麻醉药物血液浓度具备实时监测的能力;另外还有多目标筛查急症中毒患者的中毒物,现在已经有近1500多种毒物的质谱库,可以轻松寻找急症中毒患者样品中的异常物,协助监测中毒患者病因,更有效,更快速的对患者进行病因解毒治疗。
综上所述,质谱技术具有很大的临床意义,其颠覆式精准是免疫法可望而不可及的,如对睾酮的检测;对类固醇激素的检测;胰岛素检测可以将β细胞分泌的胰岛素分开,常规免疫根本无法做到;检测血液中总叶酸水平,免疫法不能准确反应真正具备活性的5-甲基四氢叶酸含量,而质谱分析却能很好的具备此项能力;另外,全景式辅助治疗遗传性代谢病,利用全景辅助,1000个或以上各种代谢物同时定量质谱检测评估,多指标异常组合,具有很大的研究意义。
那么在日常生活中对大家的生活有什么帮助吗?答案是毋庸置疑的!比如最近大家常说的健康管理,在人日常饮食中(如吃药、吃菜、饮茶等),植物与中药的代谢物代谢组交互作用,寻找到饮食后引起改变的内源性物质对健康管理具有相当大的意义。此外,其全景性辅助蛋白质检测潜在项目国外已经启动,往简单说,就是在马桶边放上家用质谱仪,小便之后进行检测,将数据上传至互联网,互联网数据库可进行自动比对分析,由此可以对自身进行终身监测,做到很好的疾病预防和预警,着实意义深远。还有一个例子是关于乳腺癌术后治疗,乳腺癌手术后,患者需要继续服用他昔莫芬,因为其代谢物具有活性,除了基因检测之外调整用药剂量则必须使用质谱分析,对其代谢物进行检测,来调整剂量取得疗效。
以上事例都是临床应用中汲取的一些经验,但是如何溯源,如何控制还需要国家监管部门与专家、学者、临床医生及生产厂家等不断沟通,在美国AACC专家与政府、食药监(如FDA)部门通过沟通产生了对社会对市场很有益的促进,希望中国监管部门也可以多相多频沟通,对新指标的试剂盒的开发,保证生产标准用于患者,虽然多指标是个及其艰难的过程,但其意义深远,在此方面,中国极有可能赶上超过国外,因为这20年历史在整个临床发展史上只是弹指一瞬间,他们的病种,病例大数据远远少于我们,我们庞大的人口基数将是我们科学发展的有力支撑,希望大家一起在此新行业,克服困难,给临床诊断医学方面提供助力!
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