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CTC检测在胃肠道肿瘤诊疗中的应用中国专家共识(2023版)要点

2024/4/17 17:15:33 浏览次数:672

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循环肿瘤细胞(CTC)作为新型的肿瘤标志物,具有无创、动态监测和高准确度等特点,可以提供精确的肿瘤分子特征,帮助了解肿瘤发展过程中的变化。因此,CTC在肿瘤进展的动态监测中具有重要临床价值。


胃肠道恶性肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一,我国胃癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤的第3位;结直肠癌的发病率居第2位,死亡率居第5位,复发和转移是导致患者死亡的首要原因,接受根治性手术的胃肠道恶性肿瘤患者仍有5%~55%的概率在5年内出现复发转移。因此,如何有效监测疾病进展并准确判断预后,是胃肠道恶性肿瘤诊治难点。


循环肿瘤细胞(circulatingtumorcell,CTC)作为液体活检的主要代表,早在1869年就已被发现存在于肿瘤患者的血液中,是肿瘤转移的重要原因。CTC作为实体肿瘤脱落进入血液的游离癌细胞,携带有肿瘤细胞完整的基因组信息,更具有完整的肿瘤细胞形态及细胞膜标记相较传统组织学活检,CTC具有创伤小和可重复检测等优势,可提供关于胃肠道恶性肿瘤思者疾病状态的实时信息。


本共识依据循证医学证据质量和推荐强度,按照推荐意见分级的评估、制定及评价(Grade of Recommendations Assessment,Development and Evaluation,GRADE)91对证据质量和推荐意见进行分级,证据质量等级分为“A、B、D4级,推荐强度为“强推荐和”弱推荐”。


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1 CTC与分子残留病灶(MRD)的监测


分子残留病灶(molecularresidualdisease,MRD)是指肿瘤经过治疗之后,传统影像学或实验室检测不能发现,但可通过液体活检手段发现的肿瘤微小残留,能更早地提示肿瘤持续存在和疾病进展。MRD检测对象包括CTC和循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,CtDNA)等,其临床应用逐步从血液肿瘤延伸至实体肿瘤范時,目前在乳腺癌和肺癌中的临床应用已达成部分共识。MRD检测可提示早期非小细胞肺癌手术后的复发风险高低,且有助于晚期肺癌的预后判断;早期乳腺癌CTC计数1个/7.5ml血液,即代表有MRD的存在、或提示较差的预后。在实际临床应用中,基于少量CTC和ctDNA检测可在各种恶性肿瘤中进行MRD监测,两者联合检测可有效提升MRD检测灵敏度。


推荐意见1:  CTC可作为MRD的检测指标对肿瘤残留微病灶进行监测。CTC和循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)联合检测可有效提高MRD检测敏感度。(证据等级:B,推荐级别:强)


MRD是指肿瘤经过治疗之后,传统影像学或实验室检测不能发现,但可通过液体活检手段发现的肿瘤微小残留,能更早地提示肿瘤持续存在和疾病进展。MRD检测对象包括CTC和ctDNA等。


2  CTC检测技术


推荐意见2:  CTC检测技术主要包括依赖特定标志物的生物学特性分离和不依赖于特定标志物的物理特性分离两大类。不同的分离富集技术各有优缺点。实验室应综合考虑技术特点和下游应用目的,选择合适的方法并建立完善的质量管理体系。(证据等级:B,推荐级别:强)


CTC在血液中有多种存在形式,包括不同的分子分型(上皮型E-CTC、间质型M-CTC和混合型CTC)和细胞分型「单个CTC.循环肿瘤微栓Ccirculatingtumormicroemboli,CTM)和CTC-WBC族】,CTC的稀有性和高度异质性是CTC分离富集需要克服的技术难题。CTC与血液中其他细胞有显著差异,包括其物理特性、免疫学特性和基因表达等方面,这些构成了CTC分离富集的理论基础。


2.1  物理学捕获方法


2.2  免疫学捕获方法


3  CTC的临床应用


3.1  肿瘤预后的判断


推荐意见3:  CTC状态与临床因素如肿瘤浸润和肿瘤TNM分期等具有相关性。胃肠道肿瘤患者中CTC阳性者较CTC阴性者预后更差,其中单个CTC、CTM和中性粒细胞CTM的存在分别代表依次递增的风险级别。CTC检测有助于临床判断预后和制定进一步的治疗策略。(证据等级:A,推荐级别:强)

3.1.1  胃癌


3.1.2  结直肠癌


3.2  肿瘤复发转移的监测


推荐意见4:  接受根治性手术治疗的胃肠道肿瘤患者术前或术后CTC阳性较CTC阴性提示更高的复发转移风险,需对其进行密切随访管理,建议每3~6个月进行1次CTC检测。(证据等级:A,推荐级别:强)


3.2.1  胃癌


3.2.2  结直肠癌


3.3  早期肿瘤的疗效监测


推荐意见5:  接受新辅助治疗和术后辅助治疗的胃肠道肿瘤患者可通过新辅助治疗和辅助治疗前后CTC的状态分析治疗效果。CTC水平明显降低提示疗效较好;反之提示疗效未达预期,应及时考虑调整治疗方案。CTC阳性提示更高的疾病进展风险,需对其进行密切随访管理,建议每2个治疗周期进行1次CTC检测。(证据等级:A,推荐级别:强)


3.3.1  胃癌


3.3.2  结直肠癌


3.4  转移性肿瘤的疗效监测


推荐意见6:  转移性胃肠道肿瘤患者在接受放化疗、靶向治疗或免疫治疗等全身综合治疗过程中,监测CTC计数动态变化可及时提示肿瘤进展状态,有效评估治疗疗效。CTC计数增加说明治疗无效,需要变更治疗方案;若CTC计数明显降低,说明治疗有效。对患者动态监测CTC计数时,建议在治疗前可先行1次CTC检测,治疗1个周期后再次进行CTC检测。(证据等级:A,推荐级别:强)


3.4.1  胃癌


3.4.2  结直肠癌


3.5  肿瘤的辅助诊断


推荐意见7:  CTC联合影像学、病理学和血清肿瘤标志物检查可对胃肠道肿瘤患者进行更精准的辅助诊断。随访期间建议每6~12个月进行1次CTC检测,实时监测肿瘤进展风险。(证据等级:B,推荐级别:强)


3.5.1  胃癌


3.5.2  结直肠癌


附:CTC检测流程


1、样本采集


外周血采集需由专业医护人员进行。使用BDVacutainerK2(EDTA)的6mL抗凝真空采血管采集5mL外周血,上下轻柔混匀8次,1h内上机检测若需远途运输,将其竖直保存于4~8℃环境,避免副烈摇晃,上机前需置于室温复温20min。

2、CTC分离


样本上机处理参照CTC-BIOPSY系统(武汉友芝友医疗科技股份有限公司)标准上机步骤,样本分离后可用于后续检测


3、染色阅片


样本分离完成后用甲醇固定,然后进行瑞氏吉姆萨染液染色,接着将染色完成的样本进行封固。使用普通光学显微镜,通过细胞病理形态阅片来鉴定不同CTC细胞类型。


4  CTC鉴定


CTC鉴定的6条标准:(1)细胞核异型性,非中性粒细胞(杆状或分叶)形态,非单核细胞(马蹄形、肾形或卵圆形)形态;(2)核质比>0.8;(3)细胞直径>15um;(4)核深染且着色不均匀;(5)核膜增厚出现凹陷或皱福,核膜呈锯齿状;(6)细胞核染色质边移、巨大核仁或异常分裂。符合=4个以上评判标准,或满足评判标准(6)外加符合其他2个条件可判读为CTC。=3个CTC形成的细胞团鉴定为CTM;=3个CTC形成的细胞团中包含有中性粒细胞则鉴定为中性粒细胞CTM。临床报告结果包括CTC总计数和3种不同CTC细胞分型(单个CTC、CTM及中性粒细胞CTM,图1)。


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来源:《实用肿瘤杂志》2023年第6期、朱明恕最新指南分享

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